โอ วรุฒ วรธรรม เข้าสู่วงการบันเทิง โดยการชักชวนของคุณมิ่งขวัญ แสงสุวรรณ ซึ่งมีศักดิ์เป็นน้าชาย[2] โดยงานแรกคือถ่ายแบบให้กับนิตรสารแพรว ต่อมา รุจน์ รณภพ ชักชวนให้เล่นหนัง โดยเรื่องแรกที่แจ้งเกิดคือ ภาพยนตร์เรื่อง คู่กรรม (คู่กับจินตหรา สุขพัฒน์) ตามด้วย เขาชื่อกานต์ โก๊ะจ๋าป่านะโก๊ะ ฯลฯ ก่อนเข้าสู่จอแก้ว โดยเล่น ละครโทรทัศน์เรื่อง ละอองดาว พี่เลี้ยง ในฝัน ฯลฯ เขาเคยคบหาดูใจกับ มณีรัตน์ วงศ์จีระศักดิ์
จากภาพยนตร์เรื่อง คู่กรรม เขาประสบความสำเร็จอย่างสูง โดยมีคนต้องการขอลายเซ็นและมาหาที่บ้านเป็นจำนวนมากนอกจากนี้ ยังเป็นพิธีกรทางโทรทัศน์หลายรายการ อาทิ กรุสมบัติ ลุ้นแล้วรวย เกมนักชิม สะบัดช่อ ดาราพาตะลุย รายการหนึ่งซึ่งมีชื่อเสียงคือ โอโน่โชว์ เป็นพิธีกรคู่กับ เมทนี บุรณศิริ โดยเป็นรายการที่มักใช้มุขตลกหยาบคายและมีการเซนเซอร์มุขตลกในรายการหลายครั้ง ต่อมาใน วันที่ 27 และ 28 ธันวาคม พ.ศ. 2546 เขาได้จัดคอนเสิร์ต โอโน่โชว์ uncensored ที่ศูนย์วัฒนธรรมแห่งประเทศไทย เพื่อตอบสนองผู้ชมที่ต้องการชมมุขตลกแบบไม่มีเซนเซอร์
ผลงานด้านกรแสดงของ โอ วรุฒด้านภาพยนตร์มีทั้งหมด 17 เรื่อง ส่วนผลงานทางละครที่ โอ-วรุฒแสดงมีทั้งหมดประมาณ 51 เรื่อง
ผลงานที่แจ้งเกิดให้กับเขาคือหนังอมตะคู่กรรมเวอร์ชั่น 2 “คู่กรรม” โดย “โอ”รับบทเป็น “โกโบริ” หรือ “พ่อดอกมะลิ” แสดงคู่กับนางเอก “แหม่ม-จินตรา สุขพัฒน์” ซึ่งมารับบทเป็น “อังศุมาลิน” จากบทนี้ยังทำให้เขาได้รับรางวัล พระราชทานพระสุรัสวดี ครั้งที่ 12 ประจำปี พ.ศ. 2531 ตุ๊กตาเงิน ดาวรุ่งฝ่ายชาย และความหล่อใสจากบทบาทหนุ่มญี่ปุ่นทำให้เขาขึ้นแท่นเป็นพระเอกขวัญใจวัยรุ่นในยุคนั้น
ผลงานอีกเรื่องที่สร้างชื่อเสียงไม่แพ้กันคือภาพยนตร์ เขาชื่อกานต์ (2531) ภาพยนตร์สะท้อนปัญหาสังคม ” เขาชื่อกานต์” เวอร์ชั่นปี 2531 นำแสดงโดย “วรุฒ วรธรรม” รับบทเป็น “หมอกานต์” นายแพทย์ที่ยึดถือในอุดมคติ ทำงานด้วยความซื่อสัตย์ ยึดมั่นอุดมการณ์ จนทำให้เป็นที่ขัดแย้งกับข้าราชการฉ้อราษฎร์บังหลวงหลายฝ่าย ทำให้ถูกลอบทำร้ายในที่สุด ซึ่งเรื่องนี้หลายคนก็เสียน้ำตาให้กับเขาเป็นลิตรๆ
ส่วนภาพยนตร์ หลงไฟ (2533)ก็เป็นอีกหนึ่งผลงานที่ส่งให้เขาโด่งดังมากก็คือ “หลงไฟ” “โอ”รับบทเป็น “โชน” ประกบคู่กับ “ฮันนี่ บุญยเกียรติ” รับบท “ก้านแก้ว”
ทางด้านละครโทรทัศน์ที่ โอ วรุฒ ที่ได้รับบทเป็นพระเอกที่สร้างผลงานอันทรงเกียรติให้กับเขาคือละครเรื่อง ในฝัน พ.ศ. 2535 ในฝัน ช่อง 3 รับบทเป็น เจ้าชายพิรียพงศ์ คู่กับ ลลิตา ปัญโญภาส
ทางด้านพิธีกรก็ถือเป็นอีกผลงานที่สร้างชื่อเสียงให้กับ โอ วรุฒ มีทั้งหมด 14 รายการ โดยรายการที่สร้างชื่อเสียงมากที่สุดรายการหนึ่งคือ โอโน่ โชว์ ช่อง 5 พิธีกรคู่กับ เมทนี บุรณศิริ
รางวัลที่โอ-วรุฒ ได้รับมี 2 รางวัล คือ รางวัลพระราชทานพระสุรัสวดี ครั้งที่ 12 ประจำปี พ.ศ. 2531 ตุ๊กตาเงิน ดาวรุ่งฝ่ายชาย จากภาพยนตร์เรื่อง คู่กรรม และรางวัลโทรทัศน์ทองคำ ครั้งที่ 7 ประจำปี พ.ศ. 2535 นักแสดงนำชายดีเด่น จากละครเรื่อง ในฝัน
